1. Tổng Quan Về Bối Cảnh Quy Định và Chiến Lược Kiểm Soát Ô Nhiễm
Trong bối cảnh sản xuất dược phẩm hiện đại, các hệ thống tiện ích (utilities) không chỉ đóng vai trò hỗ trợ hạ tầng mà còn là những yếu tố tiếp xúc trực tiếp (direct impact systems) quyết định chất lượng và độ vô khuẩn của sản phẩm cuối cùng. Sự ra đời của EU GMP Annex 1 (Phiên bản 2022) về sản xuất thuốc vô trùng đã đánh dấu một bước ngoặt quan trọng, chuyển dịch tư duy từ kiểm soát dựa trên kết quả kiểm nghiệm cuối cùng sang kiểm soát dựa trên Chiến lược Kiểm soát Ô nhiễm (Contamination Control Strategy - CCS) toàn diện.
Báo cáo này phân tích sâu các nguyên tắc thiết kế, vận hành và thẩm định đối với ba hệ thống huyết mạch: Hệ thống Xử lý Không khí (HVAC), Hệ thống Nước Dược dụng (PW/WFI), và Hệ thống Khí nén (Compressed Air). Phân tích được tổng hợp dựa trên sự hài hòa và các khác biệt tinh tế giữa các tiêu chuẩn quốc tế bao gồm ISO 14644, Dược điển Mỹ (USP), Dược điển Châu Âu (Ph. Eur), hướng dẫn của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) và Hiệp hội Kỹ thuật Dược phẩm Quốc tế (ISPE).
2. Hệ Thống HVAC và Quản Lý Môi Trường Phòng Sạch
Hệ thống HVAC là tuyến phòng thủ đầu tiên chống lại sự xâm nhập của vi sinh vật và tiểu phân lạ vào khu vực sản xuất. Theo EU GMP Annex 1 2022, việc phân loại phòng sạch không chỉ đơn thuần là đạt được số lượng tiểu phân cho phép, mà còn bao gồm khả năng của cơ sở hạ tầng—từ luồng khí đến nội thất—trong việc duy trì trạng thái vô khuẩn.
2.1. Phân Loại Phòng Sạch: Sự Giao Thoa Giữa ISO 14644-1 và EU GMP
Mặc dù EU GMP Annex 1 tham chiếu chặt chẽ đến tiêu chuẩn ISO 14644-1 để xác định nồng độ tiểu phân trong không khí, việc áp dụng thực tế trong dược phẩm đòi hỏi những tiêu chí khắt khe hơn, đặc biệt là sự phân biệt giữa trạng thái "nghỉ" (at rest) và trạng thái "hoạt động" (in operation).
2.1.1. Các Cấp Độ Sạch (Cleanroom Grades)
Theo Annex 1, môi trường sản xuất được chia thành 4 cấp độ, mỗi cấp độ có yêu cầu thiết kế HVAC riêng biệt để đáp ứng giới hạn tiểu phân:
- Cấp độ A (Grade A): Đây là khu vực rủi ro cao nhất, nơi diễn ra các hoạt động như đóng lọ mở nắp hoặc kết nối vô trùng. Về mặt kỹ thuật, khu vực này phải đạt tiêu chuẩn ISO Class 5 (cho tiểu phân ≥ 0.5 µm) ở cả hai trạng thái nghỉ và hoạt động. Để đạt được điều này, hệ thống HVAC phải cung cấp dòng khí đơn hướng (unidirectional airflow) với vận tốc được kiểm soát chặt chẽ trong khoảng 0.36 – 0.54 m/s. Dòng khí này hoạt động như một "piston khí", quét sạch các tiểu phân sinh ra ngay tại nguồn.
- Cấp độ B (Grade B): Đóng vai trò là môi trường nền cho khu vực A. Tại trạng thái nghỉ, Grade B phải đạt ISO Class 5, nhưng khi hoạt động, giới hạn được nới lỏng xuống ISO Class 7. Điều này đòi hỏi hệ thống HVAC phải có khả năng phục hồi (recovery) cực nhanh để xử lý tải lượng tiểu phân sinh ra từ nhân sự.
- Cấp độ C và D: Phục vụ cho các giai đoạn ít quan trọng hơn. Cấp độ C đạt ISO Class 7 (nghỉ) và ISO Class 8 (hoạt động), trong khi Cấp độ D đạt ISO Class 8 (nghỉ).
2.1.2. Tranh Luận Về Tiểu Phân 5.0 µm (Macroparticles)
Một vấn đề kỹ thuật nổi cộm và gây tranh cãi trong ngành là việc xử lý các tiểu phân kích thước lớn (≥ 5.0 µm). Trong phiên bản ISO 14644-1:2015, giới hạn cho tiểu phân 5.0 µm đã bị loại bỏ khỏi bảng phân loại ISO Class 5 do các hạn chế về độ chính xác thống kê của thiết bị đếm hạt ở nồng độ thấp.
Tuy nhiên, EU GMP Annex 1 2022 vẫn kiên quyết giữ lại yêu cầu giám sát tiểu phân ≥ 5.0 µm đối với khu vực Cấp độ A và B.9 Lý do cốt lõi nằm ở chỗ: trong môi trường vô trùng, sự xuất hiện của các hạt lớn 5.0 µm là dấu hiệu sớm (leading indicator) của sự cố hệ thống lọc, sự mài mòn cơ khí hoặc quy trình vệ sinh kém, ngay cả khi chưa vượt quá giới hạn ISO.9 Do đó, các nhà máy dược phẩm phải thiết kế hệ thống giám sát môi trường (EMS) có khả năng ghi nhận cả hai kênh kích thước (0.5 µm và 5.0 µm) để phục vụ mục đích điều tra xu hướng, thay vì chỉ tuân thủ mù quáng theo tiêu chuẩn ISO.
2.2. Động Lực Học Lưu Chất: Áp Suất, Dòng Khí và Hồi Phục
Thiết kế HVAC không chỉ dừng lại ở bộ lọc HEPA mà là sự kiểm soát toàn diện động lực học của không khí trong không gian kín.
2.2.1. Chênh Lệch Áp Suất (Pressure Cascades)
Nguyên tắc "bảo vệ vùng sạch nhất" được thực hiện thông qua việc duy trì chênh lệch áp suất dương. Annex 1 quy định chênh lệch áp suất tối thiểu là 10 Pascals (Pa) giữa các phòng liền kề có cấp độ sạch khác nhau (trước đây hướng dẫn cũ thường đề cập 10-15 Pa, nhưng con số 10 Pa hiện là giá trị hướng dẫn tối thiểu bắt buộc).
- Cơ chế bảo vệ: Áp suất dương ngăn không khí từ vùng bẩn tràn vào vùng sạch khi cửa mở. Hệ thống cần trang bị các chỉ báo áp suất và hệ thống cảnh báo liên tục.
- Khu vực đặc biệt: Đối với các sản phẩm độc hại (ví dụ: thuốc ung thư, hormone, chế phẩm sinh học sống), thiết kế áp suất trở nên phức tạp hơn (áp suất âm hoặc chốt gió "sink/bubble"). Annex 1 yêu cầu các khu vực này phải có chốt gió áp suất dương hoặc âm phù hợp để vừa bảo vệ sản phẩm khỏi nhiễm khuẩn, vừa ngăn chặn dược chất độc hại phát tán ra môi trường.
2.2.2. Thử Nghiệm Thời Gian Hồi Phục (Recovery Time)
Khả năng tự làm sạch của phòng sạch được đánh giá qua "thời gian hồi phục". Đây là khoảng thời gian cần thiết để nồng độ hạt trong phòng giảm đi 100 lần (tỷ lệ 100:1) sau khi kết thúc hoạt động gây ô nhiễm.
Theo hướng dẫn của Annex 1 2022, thời gian hồi phục khuyến nghị là 15 - 20 phút. Một hệ thống HVAC được thiết kế tốt với số lần trao đổi gió (ACH) phù hợp và mô hình luồng khí hiệu quả sẽ dễ dàng đạt được chỉ số này. Nếu thời gian hồi phục kéo dài quá 20 phút, đây là chỉ dấu cho thấy lưu lượng gió không đủ, hoặc tồn tại các vùng chết (dead zones) trong phòng nơi không khí bị tù đọng.
2.2.3. Nội Thất và Tương Tác Với Dòng Khí
Một điểm mới trong Annex 1 2022 là sự nhấn mạnh vào thiết kế nội thất phòng sạch. Bàn ghế, xe đẩy và thiết bị trong Cấp độ A/B phải được thiết kế để không cản trở dòng khí đơn hướng. Vật liệu nội thất phải chịu được hóa chất tẩy rửa mạnh, không sinh bụi và có bề mặt trơn nhẵn để tránh tích tụ vi sinh. Bất kỳ sự xáo trộn dòng khí nào do thiết kế nội thất kém đều có thể tạo ra các dòng chảy rối (turbulence), cuốn các hạt bụi từ sàn hoặc trang phục nhân viên lên khu vực thao tác vô trùng.
2.3. Quy Trình Thẩm Định Hệ Thống HVAC
Quy trình thẩm định tuân theo nguyên tắc quản lý rủi ro (ICH Q9) và bao gồm các bước kiểm tra nghiêm ngặt trong giai đoạn IQ, OQ và PQ.
Kiểm Tra Rò Rỉ Màng Lọc (Filter Leak Test - ISO 14644-3)
Đây là thử nghiệm quan trọng nhất để đảm bảo tính toàn vẹn của màng lọc HEPA/ULPA. Phương pháp quét (scanning) được ưu tiên sử dụng để phát hiện các lỗ thủng châm kim (pinhole leaks) trên bề mặt lọc, khung hoặc gioăng. Tiêu chuẩn chấp nhận thông thường là độ rò rỉ không vượt quá 0.01% nồng độ aerosol đầu vào đối với lọc H14.23 Việc kiểm tra phải được thực hiện định kỳ (thường là 6 tháng/lần cho Grade A/B).
Trực Quan Hóa Dòng Khí (Smoke Test/Airflow Visualization)
Bắt buộc đối với Grade A và B. Thử nghiệm này sử dụng khói để chứng minh rằng không khí di chuyển trơn tru từ vùng sạch sang vùng kém sạch hơn, không có dòng trào ngược (backflow) hoặc điểm tù đọng. Video ghi lại quá trình này là bằng chứng quan trọng trong các đợt thanh tra GMP.
Giám Sát Vi Sinh (Microbial Monitoring)
Giới hạn vi sinh vật trong quá trình thẩm định (Qualification) rất nghiêm ngặt. Đối với Cấp độ A, giới hạn là < 1 CFU (không có sự phát triển) trên tất cả các phương pháp lấy mẫu (đĩa lắng, đĩa tiếp xúc, lấy mẫu không khí). Cấp độ B cho phép tối đa 10 CFU/m³. Bất kỳ sự vượt ngưỡng nào trong giai đoạn PQ đều đòi hỏi điều tra nguyên nhân gốc rễ.
3. Hệ Thống Nước Dược Dụng: Hóa Lý, Vi Sinh và Thiết Kế Đường Ống
Nước Dược Dụng (Pharmaceutical Water) là nguyên liệu đầu vào khối lượng lớn nhất và cũng là nguồn rủi ro vi sinh lớn nhất. Hai loại nước chính được quan tâm là Nước Tinh Khiết (Purified Water - PW) và Nước Pha Tiêm (Water for Injection - WFI).
3.1. Sự Hài Hòa và Khác Biệt Trong Tiêu Chuẩn Hóa Lý
Tiêu chuẩn chất lượng nước được quy định bởi các Dược điển lớn (USP, Ph. Eur, JP). Dù đã có nỗ lực hài hòa, việc hiểu rõ cơ chế kiểm nghiệm là rất quan trọng để thiết kế hệ thống giám sát online.
3.1.1. Tổng Carbon Hữu Cơ (TOC) theo USP
TOC là chỉ số đo lường lượng vật chất hữu cơ trong nước, bao gồm cả xác vi khuẩn và nguồn dinh dưỡng cho biofilm.
- Giới hạn: Cả PW và WFI đều có giới hạn TOC là 500 ppb (0.5 mg/L).
- Cơ chế: Thiết bị phân tích TOC oxy hóa chất hữu cơ thành CO2 và đo độ dẫn điện tăng thêm. Quy trình thẩm định thiết bị yêu cầu thử nghiệm tính phù hợp của hệ thống (System Suitability Test) sử dụng dung dịch chuẩn Sucrose (dễ oxy hóa) và 1,4-Benzoquinone (khó oxy hóa) để đảm bảo hiệu suất thu hồi nằm trong khoảng 85-115%.
- Ý nghĩa: Mức TOC thấp (< 20 ppb) thường đi đôi với mức kiểm soát vi sinh tốt, do nghèo dinh dưỡng hạn chế sự phát triển của vi khuẩn.
3.1.2. Độ Dẫn Điện (Conductivity) theo USP
Phép đo độ dẫn điện được thiết kế theo 3 giai đoạn (3-Stage Method) để loại bỏ ảnh hưởng của CO2 hòa tan và pH, tránh các kết quả dương tính giả.
- Giai đoạn 1 (Online): Đo trực tiếp trên đường ống với thiết bị không bù nhiệt độ. Giới hạn phụ thuộc vào nhiệt độ. Ví dụ: Tại 25°C, giới hạn là 1.3 µS/cm. Tại 80°C (nhiệt độ tuần hoàn nóng), giới hạn lên tới 2.7 µS/cm. Nếu đạt Giai đoạn 1, nước được chấp nhận.
- Giai đoạn 2 (Offline): Nếu Giai đoạn 1 thất bại, mẫu được lấy ra, ổn định nhiệt độ về 25°C ± 1°C và khuấy mạnh để cân bằng CO2 với không khí. Giới hạn lúc này là 2.1 µS/cm.
- Giai đoạn 3 (Offline - pH): Nếu Giai đoạn 2 vẫn không đạt, mẫu được đo pH và so sánh với bảng giới hạn độ dẫn điện theo pH. Quy trình này phức tạp và hiếm khi cần thiết nếu hệ thống hoạt động tốt.
3.2. Cách Mạng Trong Sản Xuất WFI: Màng Lọc vs. Chưng Cất
Một sự thay đổi mô hình (paradigm shift) lớn đã diễn ra vào tháng 4 năm 2017 khi Dược điển Châu Âu (Ph. Eur) sửa đổi chuyên luận 169, cho phép sản xuất WFI bằng các phương pháp không chưng cất (non-distillation methods) như công nghệ màng.
- Phương pháp truyền thống (Chưng cất): Trước 2017, Ph. Eur bắt buộc dùng chưng cất (Multi-Effect Distillation - MED hoặc Vapor Compression - VC) vì tin rằng sự chuyển pha lỏng-hơi là cách duy nhất đảm bảo loại bỏ hoàn toàn nội độc tố (endotoxin). Ưu điểm là độ tin cậy cao, nhưng nhược điểm là chi phí năng lượng và vận hành cực lớn.
- Phương pháp màng ("Cold WFI"): Hệ thống kết hợp Thẩm thấu ngược (Reverse Osmosis - RO), Khử khoáng điện tử (CEDI) và Siêu lọc (Ultrafiltration - UF) hiện được chấp nhận ở cả Mỹ và Châu Âu. Hệ thống này vận hành ở nhiệt độ thường, tiết kiệm năng lượng đáng kể và giảm chi phí đầu tư (CAPEX). Tuy nhiên, rủi ro lớn nhất của "Cold WFI" là sự hình thành màng sinh học (biofilm) trên bề mặt màng lọc, do thiếu yếu tố nhiệt độ cao để diệt khuẩn thường xuyên. Điều này đòi hỏi một chiến lược vệ sinh và giám sát chặt chẽ hơn nhiều so với hệ thống chưng cất.
3.3. Thiết Kế Phân Phối: Kiểm Soát Biofilm và "Điểm Chết"
Màng sinh học (Biofilm) là kẻ thù lớn nhất của hệ thống nước. Vi khuẩn bám vào thành ống, tiết ra lớp polymer ngoại bào (EPS) bảo vệ chúng khỏi hóa chất và nhiệt.
3.3.1. Quy Tắc "Dead Leg" (Điểm Chết)
Điểm chết là các đoạn ống nhánh nơi dòng chảy bị tù đọng, không có sự trao đổi chất lỏng, tạo điều kiện lý tưởng cho biofilm phát triển.
- Lịch sử quy định: Trước năm 1993, quy tắc "6D" (Chiều dài nhánh L ≤ 6 lần đường kính D) được FDA chấp nhận.
- Tiêu chuẩn hiện đại: Hiện nay, quy tắc 6D được coi là lỗi thời và rủi ro cao. Các hướng dẫn mới từ WHO, ISPE và ASME BPE khuyến nghị tỷ lệ L/D ≤ 3, và đối với các hệ thống công nghệ sinh học hoặc WFI khắt khe, tỷ lệ này nên là L/D ≤ 1.5.
- Giải pháp kỹ thuật: Sử dụng các loại van không điểm chết (Zero Dead Leg Valves) hoặc van khối (Block valves) để loại bỏ hoàn toàn nguy cơ này tại các điểm lấy mẫu.
3.3.2. Vật Liệu và Thủy Động Lực Học
Mặc dù Thép không gỉ 316L với độ nhám bề mặt Ra < 0.8 µm là tiêu chuẩn vàng, các nghiên cứu chỉ ra rằng ứng suất cắt thủy động lực học (hydrodynamic shear stress) đóng vai trò quan trọng hơn vật liệu trong việc ngăn ngừa biofilm. Dòng chảy rối (turbulent flow) với vận tốc > 1.5 m/s trong đường ống hồi giúp tạo ra lực cắt đủ lớn để hạn chế vi khuẩn bám dính. Ngược lại, các khu vực dòng chảy tầng hoặc tù đọng là nơi biofilm khởi phát bất kể vật liệu là thép hay nhựa.
3.4. Chiến Lược Vệ Sinh (Sanitization Strategy)
Việc lựa chọn phương pháp vệ sinh phụ thuộc vào loại hệ thống (Nóng hay Lạnh).
3.4.1. Vệ Sinh Bằng Nhiệt (Thermal Sanitization)
Đây là phương pháp tiêu chuẩn cho hệ thống WFI truyền thống.
- Tuần hoàn nóng liên tục: Nước được duy trì ở 70-80°C liên tục. Đây là trạng thái tự vệ sinh (self-sanitizing), vi khuẩn không thể phát triển.
- Vệ sinh định kỳ: Đối với hệ thống hoạt động ở nhiệt độ thấp hơn, nước được nâng nhiệt lên > 80°C định kỳ (ví dụ: hàng ngày hoặc hàng tuần) trong khoảng thời gian xác định (thường là 1-2 giờ) để tiêu diệt vi sinh vật. Lưu ý: Nhiệt độ < 65°C không đảm bảo tiêu diệt hiệu quả và có thể cho phép một số vi khuẩn chịu nhiệt tồn tại.
3.4.2. Vệ Sinh Bằng Ozone (O3)
Ozone là giải pháp tối ưu cho các hệ thống "Cold WFI" hoặc Nước Tinh Khiết vận hành ở nhiệt độ phòng.
- Hiệu quả: Ozone là chất oxy hóa mạnh hơn clo, có khả năng phá hủy biofilm hiệu quả.
- Nồng độ: Để vệ sinh định kỳ (shock treatment), nồng độ ozone thường > 50 ppb trong 1-2 giờ. Để kiểm soát liên tục, nồng độ duy trì ở mức 20 ppb tại đường hồi là đủ để ngăn ngừa biofilm.
- Hủy Ozone: Trước khi nước được đưa đến điểm sử dụng, ozone phải được phân hủy hoàn toàn (về mức < 5 ppb) bằng đèn UV bước sóng 254nm để đảm bảo an toàn cho sản phẩm.
4. Hệ Thống Khí Nén (Compressed Air): Tiêu Chuẩn ISO 8573-1
Khí nén trong dược phẩm được phân loại là tiện ích quan trọng nếu nó tiếp xúc trực tiếp với sản phẩm, bao bì sơ cấp hoặc bề mặt tiếp xúc sản phẩm. Tiêu chuẩn quốc tế được áp dụng rộng rãi nhất để phân loại chất lượng khí nén là ISO 8573-1:2010.
4.1. Ba Thông Số Ô Nhiễm Cốt Lỗi
Chất lượng khí nén được đánh giá dựa trên 3 chỉ tiêu: Tiểu phân (Particles), Nước (Water), và Dầu (Oil).
4.1.1. Tiểu Phân (Solid Particles)
- Yêu cầu: Đối với khí nén tiếp xúc sản phẩm, thông thường yêu cầu ISO Class 1 hoặc Class 2.
- Chi tiết kỹ thuật: Class 1 giới hạn ≤ 20,000 hạt (0.1-0.5µm)/m³. Class 2 giới hạn ≤ 400,000 hạt/m³. Điểm quan trọng là cả Class 1 và 2 đều không cho phép sự hiện diện của các hạt có kích thước > 5µm. Điều này đòi hỏi hệ thống lọc đầu nguồn và lọc tại điểm sử dụng (Point-of-use) phải hoạt động cực kỳ hiệu quả.
4.1.2. Nước và Điểm Sương (Pressure Dew Point - PDP)
Hơi nước trong khí nén là môi trường cho vi sinh vật phát triển. Chỉ tiêu được sử dụng là Nhiệt độ Điểm sương dưới áp suất (Pressure Dew Point).
- Mức Bacteriostatic: Một cột mốc quan trọng là -40°C (tương ứng ISO Class 2 cho nước). Tại nhiệt độ này và thấp hơn, vi sinh vật và nấm mốc không thể phát triển (trạng thái kìm khuẩn/bacteriostatic).
- Tiêu chuẩn: Đối với khí nén dược phẩm, Class 2 (PDP ≤ -40°C) là tiêu chuẩn phổ biến nhất. Class 1 (PDP ≤ -70°C) thường quá khắt khe và không cần thiết trừ các ứng dụng đặc biệt nhạy cảm.
4.1.3. Dầu (Total Oil)
Dầu có thể xâm nhập từ máy nén khí (ngay cả máy nén "không dầu" vẫn có thể hút dầu từ không khí môi trường).
- Yêu cầu: ISO Class 1 cho dầu quy định giới hạn tổng lượng dầu (bao gồm dạng lỏng, khí dung aerosol và hơi dầu) là ≤ 0.01 mg/m³.
- Phương pháp kiểm tra: Các phương pháp cũ như "thử gương" (xả khí vào gương xem có vệt dầu không) của USP hiện được coi là lỗi thời do thiếu độ nhạy. Các nhà máy hiện đại phải sử dụng ống phát hiện hóa học (detector tubes) hoặc cảm biến online để phát hiện lượng dầu ở mức vi lượng này.
4.2. Khí Nén Vô Trùng (Sterile Air) và Giám Sát Vi Sinh
Một lỗ hổng trong ISO 8573-1 là nó không quy định giới hạn vi sinh vật. Do đó, đối với khí nén sử dụng trong khu vực vô trùng (Cấp độ A/B):
- Lọc Tiệt Trùng: Khí phải đi qua bộ lọc tiệt trùng kích thước lỗ 0.2 µm hoặc 0.22 µm ngay tại điểm sử dụng.
- Giám Sát Vi Sinh: Theo hướng dẫn ISPE Good Practice Guide, giới hạn vi sinh của khí nén thường được thiết lập tương đương với cấp độ sạch của phòng mà nó xả vào. Ví dụ: Khí nén xả vào Grade A phải đạt < 1 CFU/m³; vào Grade B đạt < 10 CFU/m³.
5. Thẩm Định và Quản Lý Rủi Ro (Validation & QRM)
Quy trình thẩm định các hệ thống tiện ích này không còn là một bài tập tích vào ô trống (tick-box exercise) mà đã chuyển sang cách tiếp cận tích hợp theo vòng đời sản phẩm (Lifecycle Approach) và Quản lý Rủi ro Chất lượng (Quality Risk Management - QRM) theo hướng dẫn ICH Q9.
5.1. Mô Hình Chữ V (The V-Model)
Mô hình chữ V liên kết chặt chẽ giữa các giai đoạn thiết kế và kiểm tra tương ứng, đảm bảo mọi yêu cầu người dùng đều được thỏa mãn.
- URS (User Requirement Specification): Tài liệu khởi đầu, xác định rõ nhu cầu sử dụng (lưu lượng, áp suất, nhiệt độ, cấp độ sạch).
- DQ (Design Qualification): Thẩm định thiết kế. Đây là bước rà soát trên giấy tờ để đảm bảo bản vẽ kỹ thuật (P&ID, Layout) tuân thủ URS và GMP. Ví dụ: DQ sẽ kiểm tra xem thiết kế đường ống nước có tuân thủ quy tắc 3D dead-leg hay không, hay hệ thống HVAC có đủ công suất dự phòng không.
- IQ (Installation Qualification): Thẩm định lắp đặt. Kiểm tra thực tế tại hiện trường: độ dốc đường ống, vật liệu inox 316L, chứng chỉ hiệu chuẩn thiết bị đo, lắp đặt đúng loại lọc HEPA.
- OQ (Operational Qualification): Thẩm định vận hành. Kiểm tra hệ thống hoạt động trong toàn bộ dải thiết kế.
HVAC: Kiểm tra báo động áp suất, lưu lượng gió, mô hình luồng khí, khả năng duy trì nhiệt ẩm khi chịu tải.
Nước: Kiểm tra các khóa liên động (interlocks), chu trình vệ sinh tự động, chức năng bơm dự phòng.
PQ (Performance Qualification): Thẩm định hiệu năng
Đối với nước, PQ rất phức tạp và thường kéo dài 1 năm (3 Giai đoạn) để chứng minh chất lượng nước ổn định bất chấp sự biến đổi theo mùa của nguồn nước cấp.
Giai đoạn 1 (2-4 tuần): Lấy mẫu tất cả các điểm hàng ngày để thiết lập thông số nền.
Giai đoạn 2 (2-4 tuần): Tương tự Giai đoạn 1 nhưng tập trung vào giám sát quy trình.
Giai đoạn 3 (10-11 tháng): Lấy mẫu theo tần suất thường quy để chứng minh độ ổn định dài hạn.
5.2. Ứng Dụng Đánh Giá Rủi Ro (Risk Assessment)
Theo ICH Q9, đánh giá rủi ro giúp xác định phạm vi và mức độ của hoạt động thẩm định.
- Xác định điểm lấy mẫu (Sampling Points): Không nên chọn điểm lấy mẫu ngẫu nhiên. Phải sử dụng đánh giá rủi ro để chọn các vị trí "xấu nhất" (worst-case locations).
Trong HVAC: Vị trí hồi khí, vị trí gần cửa ra vào, vị trí có hoạt động nhân sự cao.12
Trong hệ thống Nước: Điểm cuối của đường hồi (nơi nồng độ chất sát khuẩn thấp nhất hoặc nhiệt độ thấp nhất), các điểm sử dụng ít tần suất nhất.30
- Thiết lập tần suất giám sát: Dựa trên dữ liệu xu hướng lịch sử và độ quan trọng của quy trình. Một hệ thống nước có lịch sử ổn định cao có thể giảm tần suất lấy mẫu, trong khi một hệ thống mới hoặc có xu hướng dao động cần giám sát dày đặc hơn.31
6. Kết Luận
Thiết kế và thẩm định hệ thống tiện ích dược phẩm là một bài toán tổng hợp giữa kỹ thuật cơ khí, hóa học và vi sinh vật học, được ràng buộc chặt chẽ bởi khung pháp lý GMP.
- Về HVAC: Thách thức lớn nhất là duy trì sự cân bằng áp suất và độ sạch trong trạng thái hoạt động, đặc biệt là xử lý vấn đề tiểu phân 5.0 µm và thời gian hồi phục theo Annex 1 2022.
- Về Nước: Xu hướng chuyển dịch sang công nghệ màng và vệ sinh bằng ozone đang thay thế dần các hệ thống chưng cất nhiệt truyền thống nhờ hiệu quả kinh tế, nhưng đòi hỏi kiểm soát biofilm khắt khe hơn thông qua thiết kế thủy động lực học và loại bỏ điểm chết.
- Về Khí nén: Việc kiểm soát điểm sương (-40°C) và hơi dầu là yếu tố then chốt để đảm bảo độ tinh khiết theo ISO 8573-1.
Thành công của một dự án nhà máy dược phẩm không chỉ nằm ở việc lắp đặt thiết bị đắt tiền, mà nằm ở khả năng tích hợp các hệ thống này vào một Chiến lược Kiểm soát Ô nhiễm (CCS) thống nhất, được vận hành và giám sát dựa trên sự thấu hiểu sâu sắc về rủi ro chất lượng.
Thay vì tự mày mò và đối mặt với rủi ro "thử và sai", các nhà đầu tư thông thái nên lựa chọn đồng hành cùng các đơn vị tư vấn chuyên sâu ngay từ giai đoạn ý tưởng.
Tại sao chọn GMPc Việt Nam?
Với vị thế là đơn vị tư vấn GMP hàng đầu tại Việt Nam, GMPc không chỉ cung cấp giải pháp, chúng tôi kiến tạo sự an tâm. Chúng tôi hiểu rằng bạn không chỉ cần một nhà máy, bạn cần một hệ thống vận hành hiệu quả, tiết kiệm năng lượng và tuân thủ tuyệt đối.
Các giải pháp trọng tâm của chúng tôi dành cho hệ thống tiện ích bao gồm:
- Tư Vấn Thiết Kế: Rà soát và tối ưu hóa thiết kế (DQ) hệ thống HVAC, Nước, Khí nén ngay trên bản vẽ để loại bỏ lỗi kỹ thuật trước khi khởi công.
Xem thêm: Tư vấn thiết kế xây dựng nhà máy đạt tiêu chuẩn GMP trọn gói
- Thẩm Định & Tái Thẩm Định (Validation Services): Thực hiện trọn gói các quy trình IQ, OQ, PQ cho hệ thống tiện ích và thiết bị, đảm bảo số liệu trung thực, hồ sơ chuẩn chỉnh sẵn sàng cho mọi cuộc thanh tra.
Xem thêm: Tư vấn tổng thể thẩm định GMP, tái thẩm định GMP nhà máy sản xuất dược phẩm
- Đào Tạo Kỹ Thuật (Technical Training): Chuyển giao quy trình vận hành, bảo trì và xử lý sự cố (Troubleshooting) cho đội ngũ kỹ thuật nhà máy.
Xem thêm: Các khóa đào tạo GMP thực chiến
